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THE SCIENCE MODULE OF PERCEPNET PROVIDES PAPERS ON PERCEPTION AND SENSORY SCIENCE BY RESEARCHERS WORKING ON THESE DISCIPLINES

La organización molecular del sistema olfativo
[The molecular organization of the olfactive system]
Juan Carlos López
Doctor en Neurobiología.
Editor, Nature Reviews Neuroscience

Nuestra comprensión de cómo está organizado el sistema olfativo ha avanzado significativamente en la última década. La clonación de los llamados "receptores olfativos" ha sido crucial para el desarrollo de este campo, pues nos ha permitido empezar a resolver un problema muy antiguo: ¿cómo olemos? En este artículo repaso en términos generales la organización molecular del sistema olfativo, enfatizando los hallazgos principales que se han obtenido tras la clonación de los receptores y señalando los problemas que aún quedan por resolver.

El olfato y el gusto son también conocidos como "sentidos químicos". Efectivamente, su función es la detección de compuestos químicos presentes en el ambiente y su procesamiento subsiguiente para desencadenar una gran variedad de respuestas apetitivas y aversivas que favorecen la supervivencia y reproducción de los organismos. Aunque el interés científico en estos dos sistemas sensoriales tiene una larga historia, el progreso en la comprensión de ambos ha sido muy limitado, concentrándose esencialmente en la identificación de sus vías neuronales y la caracterización de sus propiedades neurofisiológicas. En los dos casos, la revolución en su estudio ha tenido el mismo origen, la aplicación de técnicas de biología molecular. Así, la clonación de receptores olfativos y gustativos ha dado inicio a una nueva era en el estudio de estos dos sistemas y promete ayudarnos a responder una serie de preguntas antiquísimas sobre los sentidos químicos. ¿Qué pasa en nuestro sistema nervioso cuando olemos? ¿Cómo distinguimos un sabor de otro? ¿En qué consiste la experiencia subjetiva de oler? Aunque las respuestas aún no son satisfactorias, el progreso en la década pasada es digno de admiración. En este artículo repaso brevemente este progreso centrándome exclusivamente en el sistema olfativo de los vertebrados. Primero describiendo la anatomía del sistema olfativo en términos generales para después concentrarme en la clonación de los receptores olfativos y lo que éstos nos han enseñado sobre el sentido del olfato. Concluyo este trabajo señalando algunas de las preguntas que debemos responder para llegar a una comprensión cabal de nuestra capacidad de oler. Aunque los sistemas olfativos de algunos invertebrados también han sido estudiados en detalle, su discusión queda fuera de los objetivos de este repaso.

Anatomía del sistema olfativo

En los vertebrados, el sitio donde un compuesto volátil es inicialmente percibido se conoce como epitelio olfativo. Este epitelio recubre la cavidad nasal y consiste en millones de células llamadas neuronas olfativas primarias. Las neuronas olfativas son células ciliadas; es decir, tienen pequeñas prolongaciones de su membrana, las cuales aumentan la superficie de contacto entre la neurona y el mundo exterior. Es precisamente en estos cilios donde ocurre la interacción inicial entre el compuesto volátil y el sistema nervioso.

Las prolongaciones de las neuronas sensoriales forman un haz de fibras nerviosas (el nervio olfativo) que transmite la información sobre el compuesto volátil hacia el sistema nervioso central, específicamente hacia el bulbo olfativo. En esta estructura la información es recibida principalmente por dos tipos celulares: las células mitrales y las células con penacho. Los sitios de contacto entre las neuronas sensoriales primarias y las células del bulbo olfativo dan lugar a una serie de estructuras muy conspicuas denominadas glomérulos. Los glomérulos del bulbo olfativo son aproximadamente esféricos y tradicionalmente han sido sólo considerados como el sitio en el que la información olfativa pasa de una neurona a otra, un simple relevo. Pero, como mencionaré más adelante, los glomérulos tienen un significado mucho más profundo, pues se trata del sitio en el que converge la información procedente de todas las células sensoriales que perciben al mismo tiempo un mismo compuesto volátil.

Después del bulbo olfativo, la información viaja a otras regiones del sistema nervioso donde es susceptible de un procesamiento más elaborado. Entre estas regiones cabe destacar la corteza piriforme, a la amígdala y la corteza entorrinal. Aunque la participación de estas estructuras como relevos olfativos no admite dudas, su función específica no está clara en absoluto. Algunos investigadores han propuesto que la amígdala es importante para conferir propiedades afectivas o aversivas a los olores, mientras que la corteza entorrinal parece contribuir a ciertos aspectos de nuestra memoria olfativa. Lo cierto es que desconocemos con certeza el papel de las regiones que reciben la información procedente del bulbo olfativo, por lo que prácticamente no me ocuparé de ellas en este trabajo.

Para concluir esta breve descripción anatómica, quisiera señalar que ciertos vertebrados (los roedores, por ejemplo) poseen un sistema sensorial independiente dedicado estrictamente a la detección de feromonas. Las feromonas son compuestos volátiles producidos por el organismo, los cuales parecen ser cruciales para la identificación de una pareja y el subsiguiente éxito reproductivo. En este caso, las células sensoriales primarias se encuentran en una estructura denominada órgano vomeronasal y envían su información al llamado bulbo olfativo accesorio. Aunque el estudio de este sistema sensorial ha progresado significativamente en años recientes gracias a la clonación de los receptores para feromonas, su existencia y su función en el humano son desconocidas. Así, nuestro bulbo olfativo accesorio es un órgano vestigial y aún no ha sido posible identificar de manera inequívoca a los equivalentes humanos de los receptores de feromonas.

Los receptores olfativos

Para producir una respuesta en el organismo, cualquier molécula bioactiva necesita unirse a un receptor que la reconozca. Igualmente, la percepción sensorial de un compuesto volátil requiere que éste interaccione con un receptor específico presente en las neuronas olfativas. Esta idea tan simple tuvo muchos adeptos desde un principio y los investigadores interesados en el sistema olfativo se dieron rápidamente a la tarea de identificarlos. Sin embargo, encontrar estos receptores olfativos requirió un esfuerzo mucho más considerable del anticipado. Fue solamente en 1991 cuando Linda Buck y Richard Axel, investigadores de la Universidad de Columbia, identificaron un número muy grande de moléculas que parecían cumplir con los requisitos para ser considerados como receptores olfativos. Este hallazgo se convirtió en el punto de partida en el estudio de la organización molecular del olfato.

¿Qué características de estas moléculas nos indican que se trata de los receptores olfativos? En primer lugar, su distribución. Estas moléculas están presentes en el epitelio olfativo de la cavidad nasal, el cual, como señalé anteriormente, alberga a las neuronas sensoriales. De hecho, ha sido posible demostrar que estas neuronas producen dichas moléculas.

En segundo lugar, su estructura. Las moléculas identificadas por Buck y Axel son proteínas cuya estructura es similar a la de muchos otros receptores previamente identificados. Concretamente, los receptores olfativos residen en la membrana celular y la cruzan un total de siete veces como si se tratara de una serpiente. En otras palabras, estas proteínas tienen siete dominios transmembranales, una propiedad que comparten con los receptores de hormonas tales como la adrenalina o neurotransmisores tales como la serotonina o la dopamina. Esta similitud estructural invita a pensar en que aquellas moléculas tienen realmente una función receptora en el sistema olfativo.

En tercer lugar, su posible mecanismo de acción. Una serie de estudios previos había demostrado que la interacción de un compuesto volátil con las neuronas olfativas desencadena una serie de eventos moleculares bien caracterizados. Por ejemplo, tras la llegada de un compuesto volátil, las neuronas sensoriales producen un mensajero celular conocido como GMP cíclico, el cual interacciona con una serie de proteínas que se aseguran que la información sea transmitida al bulbo olfativo. La producción de GMP cíclico depende de la actividad de una proteína llamada guanilato ciclasa, cuya acción depende a su vez de otra proteína conocida como Golf. Golf es miembro de una familia de moléculas que existen en cada célula de nuestro organismo, las proteínas G, cuya acción está invariablemente ligada a receptores de siete dominios transmembranales. Por lo tanto, la observación de que las proteínas identificadas por Buck y Axel tenían esos siete dominios hizo pensar que se trataba efectivamente de los receptores olfativos. De hecho, experimentos subsiguientes mostraron que los supuestos receptores interaccionaban físicamente con Golf, apuntando firmemente a que éstas son las moléculas encargadas de reconocer sustancias volátiles en el ambiente.

Más adelante discutiré una observación adicional que apoya la idea de que estas moléculas son los receptores olfativos largamente buscados. Pero, antes, merece la pena señalar que la evidencia al respecto no está completa aún. Así, uno de los experimentos que corroboraría más allá de toda duda que se trata de los receptores olfativos sería el identificar la molécula volátil que se une específicamente a algunos de ellos y mostrar que la unión de esta molécula al receptor desencadena los eventos celulares que describí en el párrafo anterior. Hasta ahora nadie ha sido capaz de identificar una molécula volátil que se una específicamente a cualquiera de estos receptores. En otras palabras, tenemos por un lado muchas llaves (los compuestos volátiles) y muchas cerraduras (los receptores), pero nadie ha encontrado una sola combinación que abra la puerta.

Si ni siquiera sabemos qué molécula volátil corresponde a qué receptor, ¿entonces por qué ha sido tan importante el descubrimiento de estas moléculas? La respuesta es simple; gracias a ellas ha sido posible trazar un mapa de la ruta que sigue la información transmitida por cada receptor hacia el cerebro y entender la lógica molecular del olfato. Para entender mejor este concepto, empecemos por considerar el hecho de que más de mil receptores olfativos han sido identificados. En otras palabras, existen más de mil proteínas diferentes en el epitelio olfativo que podrían funcionar como receptores; esto las convierte en una de las familias moleculares más numerosas. Pero, a pesar de haber tantos receptores, su distribución está coordinada de manera muy precisa. Así, cada neurona sensorial olfativa posee exclusivamente una clase de receptor. Como resultado, si existen mil receptores diferentes, entonces existen al menos mil tipos de neuronas olfativas, cada una de las cuales tiene un receptor específico. Desde luego, es difícil imaginar que la señal procedente de una sola neurona sería suficiente para evocar una sensación olfativa, por lo que no es de extrañar que cada receptor esté presente en una población de varios cientos de neuronas. Así, el epitelio olfativo está compuesto en realidad por mil poblaciones de neuronas olfativas que se distinguen fundamentalmente por el receptor que producen.

Ahora, si buscásemos en la cavidad nasal a todas las células que tienen en su membrana el mismo receptor, observaríamos que se encuentran distribuidas de manera un tanto aleatoria sobre el epitelio olfativo, como si hubiesen sido espolvoreadas con un salero. En otras palabras, el epitelio olfativo no tiene regiones definidas que respondan a una cierta molécula volátil, sino que los receptores se encuentran esparcidos a lo largo de la cavidad nasal, lo cual quizá aumenta las probabilidades de que un compuesto volátil encuentre a su receptor en alguna parte de la cavidad nasal. Sin embargo, este caos aparente no resultaría muy eficiente para transmitir información olfativa si no hubiese una forma de coordinar el esfuerzo de todas las células que llevan el mismo receptor. La solución a este problema se encuentra en los glomérulos del bulbo olfativo.

Es en estas estructuras esféricas donde la información de las neuronas sensoriales pasa a las células mitrales y a las células con penacho. Estudios de biología molecular han mostrado que las prolongaciones nerviosas de todas las neuronas que expresan al mismo receptor convergen en un único glomérulo. Así, cuando un determinado compuesto volátil entra en la cavidad nasal, todas las neuronas que lo reconocen se activan simultáneamente y transmiten su información al mismo glomérulo. Al ser estimuladas de esta manera, las células del bulbo olfativo se activan y transmiten a su vez esta información a las demás áreas olfativas del sistema nervioso. Esta convergencia de las células que poseen la misma proteína es otra evidencia significativa de que estas moléculas son realmente los receptores olfativos.

Si consideramos que existen aproximadamente mil glomérulos en el bulbo olfativo, no tardaremos en apreciar la elegancia de este sistema sensorial, el cual ha evolucionado para mostrar un mínimo de redundancia (un receptor–un glomérulo). Más aún, la precisión de este diseño también es evidente en el hecho de que la posición de cada glomérulo en el bulbo olfativo se conserva de animal en animal y de una mitad a la otra del sistema nervioso. En otras palabras, si un glomérulo recibe la información de células que poseen un cierto receptor, entonces el glomérulo situado en la misma posición en el bulbo del lado contrario también recibirá la misma información. Y si estudiamos este mismo glomérulo en un grupo de animales, encontraremos que su posición específica se conserva de animal en animal.

A pesar de su elegancia, es posible argumentar que el diseño del sistema olfativo tiene una limitación: el número de sustancias que podemos oler. Así, si hay sólo mil receptores, ¿quiere esto decir que sólo podemos oler mil compuestos? Intuitivamente es difícil pensar que este es el caso. De hecho, hay quienes han calculado que quizá podemos distinguir más de cien mil olores. Por otra parte, todos podemos percibir olores que nunca antes habían existido y que, evidentemente, el sistema olfativo no hubiera podido predecir, dotándonos de manera innata con receptores para todos los olores habidos y por haber. ¿Cómo soluciona nuestro olfato este problema? Muy posiblemente combinando la activación simultánea de diferentes receptores y, en consecuencia, de diferentes glomérulos. Cada combinación sería entonces interpretada por el sistema nervioso como un olor diferente. Si esta idea fuese correcta, el número de sustancias que teóricamente podríamos oler sería abrumador; basta pensar con el número de combinaciones diferentes que podemos obtener a partir de mil glomérulos.

Preguntas por responder

Contamos con una idea clara de la lógica detrás de la organización del sistema olfativo. Se basa fundamentalmente en un principio de convergencia: la actividad de todas las células que acarrean la misma información olfativa converge en un mismo punto, el glomérulo, y de allí es enviada a otras partes del sistema nervioso central. Aunque los avances en este campo tras la clonación de los receptores olfativos han sido muy significativos, aún quedan muchos problemas por resolver. Quisiera concluir este trabajo mencionando algunos de ellos.

Cuando la información olfativa abandona el bulbo, se propaga a otras regiones del sistema nervioso tales como la corteza piriforme y la amígdala. ¿Qué ocurre con el mapa olfativo en estas regiones cerebrales? A pesar de lo obvia que esta pregunta pueda parecer, los esfuerzos por responderla aún están en su infancia. Una serie de estudios genéticos recientes han mostrado que la corteza piriforme también parece tiene parcelas que reciben la información procedente de cada receptor olfativo, aunque el significado funcional de estos territorios aún debe ser descifrado.

Otra pregunta que aún no recibe respuesta se relaciona con la forma en la que las prolongaciones de las neuronas sensoriales que poseen un receptor determinado encuentran su camino hasta el glomérulo específico en el que deben converger. En otras palabras, aquellas prolongaciones deben ser capaces de responder a señales específicas que encuentran en su camino hacia el glomérulo que les corresponde, las cuales deben servir como guías moleculares. ¿Cuál es la naturaleza de estas guías? Existen una serie de hipótesis al respecto, entre las que se encuentra la idea de que los mismos receptores olfativos son parte del mecanismo que determina su trayecto. Igualmente, otras moléculas independientes han sido implicadas como posibles guías pero aún no contamos con una respuesta definitiva.

Ya hemos considerado la evidencia que apoya la idea de que las proteínas identificadas por Buck y Axel son efectivamente los receptores olfativos, pero el experimento definitivo aún no está disponible. Así, si lográsemos determinar con precisión qué sustancia volátil interacciona con qué receptor (qué llave corresponde a qué cerradura), daríamos un paso muy importante, no sólo para determinar que se trata verdaderamente de los receptores olfativos, sino también para elucidar sus propiedades bioquímicas y funcionales.

Por último, quizá la pregunta más profunda tiene que ver con la forma en la que la cadena de procesos neuronales descrita se convierte en la percepción de un olor. ¿En qué momento de la secuencia emerge nuestra percepción olfativa? Esta pregunta, la cual casi pertenece al ámbito de la filosofía, aún no tiene una respuesta concreta. La razón fundamental es que los estudios neurobiológicos que he discutido están encaminados a descifrar la manera en la que nuestro sistema nervioso procesa el olfato, y no a descubrir la forma en la que experimenta un olor. Esa sensación subjetiva que denominamos olor es estrictamente personal y, en consecuencia, muy difícil (para algunos imposible) de investigar. Afortunadamente para los científicos interesados en el olfato, hay muchos otros problemas pendientes en este campo, los cuales los mantendrán husmeando aún por mucho tiempo.


 

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[+CIENCIA]
31/01/02
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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