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El
premio Nobel de Química 2001 ha reconocido la labor de tres investigadores que
han contribuido decisivamente al campo de la química orgánica sintética con el desarrollo
de diferentes métodos para llevar a cabo síntesis asimétricas catalíticas. Los
galardonados han sido William S. Knowles, investigador ya retirado que trabajó
para la compañía Monsanto en Saint Louis (Estados Unidos); Ryoji Noyori, de la
Universidad de Nagoya (Japón), y K. Barry Sharpless, del Scripps Research
Institute en La Jolla (California, Estados Unidos), por su desarrollo de la
síntesis asimétrica catalítica.
Las
aportaciones de estos tres investigadores tienen en común, además de la extraordinaria
repercusión en el desarrollo posterior de métodos sintéticos desde la óptica de
la investigación, tanto básica como aplicada, el hecho de que todos ellos
supieron traducirlos, al cabo de relativamente poco tiempo, en importantes
aplicaciones industriales.
La naturaleza es quiral
La
química de las moléculas orgánicas, al estar basada en el átomo de carbono,
presenta una notable particularidad. Puesto que un átomo de carbono puede estar
unido a cuatro sustituyentes, y éstos están dispuestos en el espacio en los
vértices de un tetrahedro, una molécula en la que estos cuatro sustituyentes
sean diferentes puede existir en dos formas, denominadas enantiómeros,
que se diferencian únicamente por la disposición en el espacio de estos cuatro
sustituyentes. Esta propiedad recibe el nombre de quiralidad, del griego kiros,
mano, ya que los dos enantiómeros de una molécula son uno la imagen
especular del otro, exactamente como la mano izquierda es idéntica a la imagen
en el espejo de la mano derecha.
Muchas
de las moléculas que constituyen los organismos vivos son de naturaleza quiral
y, en la mayoría de éstas, la naturaleza ha seleccionado una única forma
enantiomérica. Así, por ejemplo, las proteínas de todos los organismos vivos
están exclusivamente constituidas por las formas L (la forma enantiomérica
denominada levógira) de sus
aminoácidos, mientras que los hidratos de carbono están formados por unidades
de azúcares exclusivamente de las formas enantioméricas D (dextrógiras).
En
conjunto, pues, la naturaleza es quiral, asimétrica. La quiralidad está no solo
presente en la estructura de las moléculas componentes de los organismos vivos,
sino que también se manifiesta en su función. Los enzimas, proteínas que
catalizan las reacciones químicas en las que se basa la vida, están formados
por componentes quirales. Cuando actúan sobre su sustrato, son capaces de
distinguir entre las formas enantioméricas de éste, de manera que el enzima
solamente puede transformar una de las formas del sustrato. Lo mismo puede ocurrir
con las proteínas que actúan como receptores químicos, como es el caso de los
receptores sensoriales. Un ejemplo lo constituye el limoneno, molécula que se
da en la naturaleza en sus dos formas enantioméricas. Los receptores olfativos
son capaces de distinguir entre ambas formas: una huele a limón y la otra a
naranja.
También
ocurre lo mismo con los receptores de las señales hormonales en que se basa la
regulación del metabolismo y crecimiento de los organismos, en muchos casos
dianas de fármacos. Un ejemplo que contribuyó históricamente a poner de relieve
la importancia de trabajar con formas enantioméricas puras fue el de la
talidomida. Este fármaco, destinado a aliviar las náuseas de las mujeres
embarazadas, se obtenía en forma de mezcla racémica (mezcla de sus dos enantiómeros en proporciones iguales). Como se
demostró después trágicamente, una forma enantiomérica producía la acción
farmacológica beneficiosa, mientras que la otra causaba malformaciones en las
extremidades del feto.
Estos
dos ejemplos son indicativos de la enorme importancia que tiene, tanto para la
industria farmacéutica como para la de los aromas, el contar con métodos que
permitan obtener sustancias en sus formas enantioméricas puras, que permitan
evaluar la actividad y propiedades de ambos isómeros por separado, u obtener el
enantiómero deseado a escala industrial.
¿Qué es la síntesis asimétrica catalítica?
La
mayoría de las reacciones clásicas de síntesis orgánica no son capaces de
distinguir entre las formas enantiómeras de un compuesto. Por ello, los
primeros métodos que se desarrollaron para obtener formas enantioméricas puras
se basaban en la resolución de mezclas racémicas, es decir, en la separación de
las mezclas de enantiómeros obtenidas al final de la síntesis. El principal
inconveniente de estos métodos es que la forma enantiomérica deseada únicamente
alcanza a ser la mitad del producto obtenido en la síntesis. Una alternativa es
usar materiales de partida naturales, que posean ya la quiralidad deseada, y
conservar ésta durante el proceso sintético. Sin embargo, no siempre es posible
o rentable utilizar tales fuentes.
Otra
estrategia ha sido desarrollar reactivos quirales para diferentes tipos de
reacciones, que permitan introducir la quiralidad deseada en el producto obtenido,
con excesos enantioméricos (es decir
rendimientos en el enantiómero deseado) más o menos altos. Éstas son las
reacciones de síntesis asimétrica, métodos que permiten obtener como resultado
de una reacción un exceso de una de las formas enantioméricas, y un caso
especial lo constituyen las síntesis asimétricas catalíticas. En éstas, la
quiralidad no está en el material de partida o el reactivo utilizado en la
reacción, sino en una sustancia que actúa como catalizador. De esta forma, una
sola molécula quiral de catalizador es capaz de “introducir" quiralidad en
millones de moléculas del producto de la reacción. Estos procesos son de una
enorme eficiencia, tanto a escala de síntesis de laboratorio como a escala
industrial, y por ello han constituido un auténtico hito en la historia de la
moderna química orgánica sintética.
Los
catalizadores utilizados en este tipo de reacciones son usualmente compuestos
de coordinación de metales de transición, en los que alguno de los ligandos
coordinados al metal es de naturaleza quiral. El desarrollo de los primeros
catalizadores de este tipo, para reacciones de hidrogenación, epoxidación y
dihidroxilación, ha sido lo que ha merecido este año la distinción del premio
Nobel de Química.
El mentol y la L-DOPA
Las
contribuciones de Knowles y Noyori, por las que comparten Nobel, consiste en el
desarrollo de catalizadores que permitan realizar reacciones de hidrogenación
quirales. Los trabajos iniciales de Knowles, a finales de los años sesenta, con
catalizadores de hidrogenación basados en metales de transición en los que se
incluyó como ligando una fosfina quiral, le llevaron a desarrollar la primera
síntesis asimétrica catalítica industrial, la síntesis de la L-DOPA. Este
aminoácido especial se utiliza en el tratamiento del Parkinson, y la compañia
Monsanto ha venido utilizando este proceso de síntesis asimétrica catalítica
desde 1974.
Los
catalizadores para hidrogenación asimétrica desarrollados por Noyori se basan
en complejos de rodio o rutenio con la fosfina quiral BINAP, han permitido
elaborar métodos de síntesis asimétricas para diversas familias de fármacos. La
introducción del catalizador del BINAP permitió desarrollar una síntesis
asimétrica del mentol, utilizado como aroma. La compañía japonesa Takasago
produce desde 1980 mediante este proceso cerca de la mitad del mentol producido
en todo el mundo.
Oxidaciones asimétricas
La
contribución que ha valido a Sharpless el Nobel ha sido una de las más
decisivas en el campo de la síntesis asimétrica. Los catalizadores desarrollados
por este investigador permiten efectuar reacciones de epoxidación y de
dihidroxilación de olefinas con una alta selectividad enantiomérica. La
epoxidación asimétrica se basa en un catalizador de óxido de titanio y tartrato
como elemento quiral. La dihidroxilación se efectúa con un catalizador de osmio
coordinado con el ligando quiral NMO. Este tipo de reacciones, que permiten la
introducción de funciones oxigenadas con excesos enantioméricos muy elevados,
ha demostrado una gran versatilidad en sus aplicaciones en numerosos esquemas,
para construir muy diversos bloques de síntesis quirales . Un ejemplo de ello
es la síntesis asimétrica del glicidol, un intermediario importante en la
síntesis de beta-bloqueantes, una familia de fármacos para el tratamiento de
enfermedades cardíacas.
Las implicaciones
Es
necesario hacer hincapié en las implicaciones que las contribuciones de estos
tres premiados han tenido y seguirán teniendo en la industria, no únicamente la farmacéutica, sino también la agroquímica, la alimentaria y
la de los aromas. La aplicación práctica de sus investigaciones a la industria es
directa y abre, por otra parte, el camino al diseño de nuevas moléculas por
nuevas reacciones catalíticas asimétricas.
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