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Moléculas asimétricas para un mundo asimétrico
[Asymmetric molecules for an asymmetrical world]
Francesc Canals
Doctor IQS. Investigador
Instituto de Biotecnología y Biomedicina
Universitat Autònoma de Barcelona

El premio Nobel de Química 2001 ha reconocido la labor de tres investigadores que han contribuido decisivamente al campo de la química orgánica sintética con el desarrollo de diferentes métodos para llevar a cabo síntesis asimétricas catalíticas. Los galardonados han sido William S. Knowles, investigador ya retirado que trabajó para la compañía Monsanto en Saint Louis (Estados Unidos); Ryoji Noyori, de la Universidad de Nagoya (Japón), y K. Barry Sharpless, del Scripps Research Institute en La Jolla (California, Estados Unidos), por su desarrollo de la síntesis asimétrica catalítica.

Las aportaciones de estos tres investigadores tienen en común, además de la extraordinaria repercusión en el desarrollo posterior de métodos sintéticos desde la óptica de la investigación, tanto básica como aplicada, el hecho de que todos ellos supieron traducirlos, al cabo de relativamente poco tiempo, en importantes aplicaciones industriales.

La naturaleza es quiral

La química de las moléculas orgánicas, al estar basada en el átomo de carbono, presenta una notable particularidad. Puesto que un átomo de carbono puede estar unido a cuatro sustituyentes, y éstos están dispuestos en el espacio en los vértices de un tetrahedro, una molécula en la que estos cuatro sustituyentes sean diferentes puede existir en dos formas, denominadas enantiómeros, que se diferencian únicamente por la disposición en el espacio de estos cuatro sustituyentes. Esta propiedad recibe el nombre de quiralidad, del griego kiros, mano, ya que los dos enantiómeros de una molécula son uno la imagen especular del otro, exactamente como la mano izquierda es idéntica a la imagen en el espejo de la mano derecha.

Muchas de las moléculas que constituyen los organismos vivos son de naturaleza quiral y, en la mayoría de éstas, la naturaleza ha seleccionado una única forma enantiomérica. Así, por ejemplo, las proteínas de todos los organismos vivos están exclusivamente constituidas por las formas L (la forma enantiomérica denominada levógira) de sus aminoácidos, mientras que los hidratos de carbono están formados por unidades de azúcares exclusivamente de las formas enantioméricas D (dextrógiras).

En conjunto, pues, la naturaleza es quiral, asimétrica. La quiralidad está no solo presente en la estructura de las moléculas componentes de los organismos vivos, sino que también se manifiesta en su función. Los enzimas, proteínas que catalizan las reacciones químicas en las que se basa la vida, están formados por componentes quirales. Cuando actúan sobre su sustrato, son capaces de distinguir entre las formas enantioméricas de éste, de manera que el enzima solamente puede transformar una de las formas del sustrato. Lo mismo puede ocurrir con las proteínas que actúan como receptores químicos, como es el caso de los receptores sensoriales. Un ejemplo lo constituye el limoneno, molécula que se da en la naturaleza en sus dos formas enantioméricas. Los receptores olfativos son capaces de distinguir entre ambas formas: una huele a limón y la otra a naranja.

También ocurre lo mismo con los receptores de las señales hormonales en que se basa la regulación del metabolismo y crecimiento de los organismos, en muchos casos dianas de fármacos. Un ejemplo que contribuyó históricamente a poner de relieve la importancia de trabajar con formas enantioméricas puras fue el de la talidomida. Este fármaco, destinado a aliviar las náuseas de las mujeres embarazadas, se obtenía en forma de mezcla racémica (mezcla de sus dos enantiómeros en proporciones iguales). Como se demostró después trágicamente, una forma enantiomérica producía la acción farmacológica beneficiosa, mientras que la otra causaba malformaciones en las extremidades del feto.

Estos dos ejemplos son indicativos de la enorme importancia que tiene, tanto para la industria farmacéutica como para la de los aromas, el contar con métodos que permitan obtener sustancias en sus formas enantioméricas puras, que permitan evaluar la actividad y propiedades de ambos isómeros por separado, u obtener el enantiómero deseado a escala industrial.

¿Qué es la síntesis asimétrica catalítica?

La mayoría de las reacciones clásicas de síntesis orgánica no son capaces de distinguir entre las formas enantiómeras de un compuesto. Por ello, los primeros métodos que se desarrollaron para obtener formas enantioméricas puras se basaban en la resolución de mezclas racémicas, es decir, en la separación de las mezclas de enantiómeros obtenidas al final de la síntesis. El principal inconveniente de estos métodos es que la forma enantiomérica deseada únicamente alcanza a ser la mitad del producto obtenido en la síntesis. Una alternativa es usar materiales de partida naturales, que posean ya la quiralidad deseada, y conservar ésta durante el proceso sintético. Sin embargo, no siempre es posible o rentable utilizar tales fuentes.

Otra estrategia ha sido desarrollar reactivos quirales para diferentes tipos de reacciones, que permitan introducir la quiralidad deseada en el producto obtenido, con excesos enantioméricos (es decir rendimientos en el enantiómero deseado) más o menos altos. Éstas son las reacciones de síntesis asimétrica, métodos que permiten obtener como resultado de una reacción un exceso de una de las formas enantioméricas, y un caso especial lo constituyen las síntesis asimétricas catalíticas. En éstas, la quiralidad no está en el material de partida o el reactivo utilizado en la reacción, sino en una sustancia que actúa como catalizador. De esta forma, una sola molécula quiral de catalizador es capaz de “introducir" quiralidad en millones de moléculas del producto de la reacción. Estos procesos son de una enorme eficiencia, tanto a escala de síntesis de laboratorio como a escala industrial, y por ello han constituido un auténtico hito en la historia de la moderna química orgánica sintética.

Los catalizadores utilizados en este tipo de reacciones son usualmente compuestos de coordinación de metales de transición, en los que alguno de los ligandos coordinados al metal es de naturaleza quiral. El desarrollo de los primeros catalizadores de este tipo, para reacciones de hidrogenación, epoxidación y dihidroxilación, ha sido lo que ha merecido este año la distinción del premio Nobel de Química.

El mentol y la L-DOPA

Las contribuciones de Knowles y Noyori, por las que comparten Nobel, consiste en el desarrollo de catalizadores que permitan realizar reacciones de hidrogenación quirales. Los trabajos iniciales de Knowles, a finales de los años sesenta, con catalizadores de hidrogenación basados en metales de transición en los que se incluyó como ligando una fosfina quiral, le llevaron a desarrollar la primera síntesis asimétrica catalítica industrial, la síntesis de la L-DOPA. Este aminoácido especial se utiliza en el tratamiento del Parkinson, y la compañia Monsanto ha venido utilizando este proceso de síntesis asimétrica catalítica desde 1974.

Los catalizadores para hidrogenación asimétrica desarrollados por Noyori se basan en complejos de rodio o rutenio con la fosfina quiral BINAP, han permitido elaborar métodos de síntesis asimétricas para diversas familias de fármacos. La introducción del catalizador del BINAP permitió desarrollar una síntesis asimétrica del mentol, utilizado como aroma. La compañía japonesa Takasago produce desde 1980 mediante este proceso cerca de la mitad del mentol producido en todo el mundo.

Oxidaciones asimétricas

La contribución que ha valido a Sharpless el Nobel ha sido una de las más decisivas en el campo de la síntesis asimétrica. Los catalizadores desarrollados por este investigador permiten efectuar reacciones de epoxidación y de dihidroxilación de olefinas con una alta selectividad enantiomérica. La epoxidación asimétrica se basa en un catalizador de óxido de titanio y tartrato como elemento quiral. La dihidroxilación se efectúa con un catalizador de osmio coordinado con el ligando quiral NMO. Este tipo de reacciones, que permiten la introducción de funciones oxigenadas con excesos enantioméricos muy elevados, ha demostrado una gran versatilidad en sus aplicaciones en numerosos esquemas, para construir muy diversos bloques de síntesis quirales . Un ejemplo de ello es la síntesis asimétrica del glicidol, un intermediario importante en la síntesis de beta-bloqueantes, una familia de fármacos para el tratamiento de enfermedades cardíacas.

Las implicaciones

Es necesario hacer hincapié en las implicaciones que las contribuciones de estos tres premiados han tenido y seguirán teniendo en la industria, no únicamente la farmacéutica, sino también la agroquímica, la alimentaria y la de los aromas. La aplicación práctica de sus investigaciones a la industria es directa y abre, por otra parte, el camino al diseño de nuevas moléculas por nuevas reacciones catalíticas asimétricas.


 

[+CIENCIA]
16/11/01
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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