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Investigación en la terapia celular de la enfermedad de Parkinson

Carlos Vicario Abejón
Instituto Cajal, CSIC, Madrid

La enfermedad de Parkinson (EP) tiene su origen patológico en la muerte de las neuronas dopaminérgicas localizadas en una zona del cerebro llamada sustancia negra (del latín substantia nigra). En este artículo, describimos resumidamente las características más importantes de la enfermedad, los tratamientos actuales y los trabajos de investigación en el campo de las células madre, células que nos sirven de fuente para producir neuronas dopaminérgicas en el laboratorio. Con dichas neuronas, podemos estudiar el proceso degenerativo que acaba en la muerte celular y probar nuevos tratamientos farmacológicos. Además, pueden ser trasplantadas en el cerebro con el objetivo de restablecer (al menos, parcialmente) la funcionalidad del tejido dañado.

Breve introducción a las características y tratamientos actuales

La muerte de las neuronas dopaminérgicas de una zona del cerebro llamada sustancia negra es la principal causa de la sintomatología de la enfermedad de Parkinson (EP). Cuando mueren estas neuronas se produce un déficit del neurotransmisor dopamina en otra zona del cerebro llamada estriado (compuesta por los núcleos caudado y putamen) y, como consecuencia, la persona sufre los síntomas motores de la enfermedad: lentitud de movimientos, temblor, rigidez muscular y alteración de los reflejos posturales. Además, el paciente sufre alteraciones cognitivas, de comportamiento y en el funcionamiento del aparato digestivo. Esta es una enfermedad neurodegenerativa de causa desconocida que, por lo general, afecta a personas mayores de 60 años. Se conoce, sin embargo, la existencia de mutaciones en diversos genes que predisponen y/o causan la enfermedad de Parkinson en personas relativamente jóvenes.

El tratamiento de elección es la administración por vía oral de L-DOPA o levo-DOPA que disminuye considerablemente los problemas motores que sufre el paciente. Sin embargo, la toma continuada de L-DOPA produce, como efecto secundario, la aparición de disquinesias graves (movimientos involuntarios descontrolados). Por otra parte, algunos pacientes mejoran en respuesta a la estimulación eléctrica del núcleo subtalámico del cerebro.

Investigación en terapia celular y ensayos clínicos

Debido a que la principal causa de la enfermedad de Parkinson es la muerte de las neuronas dopaminérgicas y a que ninguno de los tratamientos actuales impide el progresivo deterioro de la enfermedad e, incluso, provocan efectos secundarios importantes, desde hace unos 40 años se está investigando si el trasplante de células dopaminérgicas podría ser una alternativa terapéutica para algunos pacientes. De hecho, se han realizado ensayos clínicos cuyos resultados se resumen a continuación.

Se trasplantaron células procedentes de una zona del cerebro de embriones humanos, rica en neuronas dopaminérgicas, en el estriado de enfermos parkinsonianos. Aunque el estado general de algunos pacientes mejoró durante los primeros meses y años después de la cirugía, al menos un 15% de los pacientes desarrolló movimientos disquinéticos (un grave efecto secundario). En el año 2008, tras aproximadamente 14 años después de ser realizado el implante celular, fueron publicados los resultados de los análisis neuropatológicos llevados a cabo en el estriado y en la sustancia negra de aquellos pacientes que donaron sus cerebros antes de morir. Aunque el número de cerebros analizados fue pequeño, en todos se encontró una cantidad apreciable de neuronas dopaminérgicas en el estriado lo que ponía de manifiesto una larga supervivencia. Sorprendentemente, algunas de estas neuronas contenían acúmulos de proteínas, quizá tóxicas. A la vista de estos hallazgos, a día de hoy no existe acuerdo en la comunidad científica internacional acerca de la conveniencia de llevar a cabo nuevos ensayos clínicos en pacientes. A pesar de ello, no es descartable que, en los próximos años, se realicen nuevos ensayos clínicos.

Con el descubrimiento de la posibilidad de aislar y expandir en cultivo células madre embrionarias (células ES, del inglés embryonic stem cells) de roedor y humano, el siguiente paso en el contexto de la investigación en terapia celular aplicada a la EP, ha sido la obtención de neuronas dopaminérgicas a partir de las células ES. Los animales de experimentación que recibieron trasplantes de estas neuronas, mostraron una mayor actividad dopaminérgica en el estriado lesionado y una mejoría de su actividad motora evaluada con varias pruebas de comportamiento. No obstante, el empleo de células ES tiene importantes inconvenientes que deben de solventarse; uno de ellos es la formación de tumores pues estas células ES son muy tumorigénicas. Además, la obtención de células ES humanas implica la destrucción de los embriones en una fase muy temprana, hecho que genera interpretaciones encontradas acerca de si este procedimiento es correcto desde el punto de vista ético.

Existen otras fuentes de células madre y otras estrategias en el objetivo de producir neuronas dopaminérgicas. Así, en nuestro laboratorio hemos conseguido producir este tipo de neuronas a partir de células madre obtenidas del cerebro, en concreto, del bulbo olfatorio de ratón. Dichas células, conocidas como células madre neurales, también se han aislado de biopsias de bulbos olfatorios humanos. Además, en colaboración con otros grupos de investigación españoles, hemos empezado un proyecto para producir células madre pluripotentes inducidas (células iPS) a partir de células de la piel de pacientes parkinsonianos, así como de individuos sanos que servirán de referencia.

Células madre pluripotentes inducidas y enfermedad de Parkinson

Las células iPS (del inglés induced pluripotent stem cells), obtenidas mediante reprogramación genética de células de la piel o de otras partes del cuerpo humano, han suscitado enormes expectativas por su potencial aplicación en medicina regenerativa y neurorreparadora. Estas células iPS tienen características de células ES y, por tanto, pueden ser crecidas en cultivo celular donde se multiplican y expanden. Además, son pluripotentes, es decir, sirven de fuente de neuronas o de células del corazón o del páncreas, etc. De hecho, ya se han obtenido neuronas dopaminérgicas a partir de células iPS derivadas de fibroblastos (de la piel) y queratinocitos (de la base del pelo) de pacientes y se ha comprobado que dichas neuronas tienen más predisposición a morir que las derivadas de individuos controles no enfermos.

Estamos estudiando, por lo tanto, si estas neuronas podrían servir como modelo para investigar los mecanismos celulares y moleculares que conducen a la degeneración y muerte de las neuronas dopaminérgicas con el objetivo de buscar nuevos tratamientos farmacológicos. Dado que se obtienen de biopsias de tejido adulto, el empleo de las células iPS en clínica no conlleva problemas de tipo ético. Sin embargo, al igual que las células ES, las células iPS son también altamente tumorigénicas, aunque las técnicas de separación celular nos permiten concentrar las neuronas dopaminérgicas y eliminar las células iPS remanentes antes del trasplante de las neuronas en los animales de experimentación o en pacientes (si se realizasen ensayos clínicos). Este procedimiento minimiza o, incluso, elimina el riesgo de formación de tumores.

Conclusiones

El trabajo en investigación básica ha aportado un amplio conocimiento sobre los procesos que conducen a la formación de las diversas regiones del cerebro y, también, a la formación y degeneración de algunos tipos de neuronas como las dopaminérgicas. Estos y otros conocimientos se están aplicando en la búsqueda de tratamientos para combatir enfermedades neurodegenerativas. Aunque se necesita realizar mucha investigación acerca de la biología y control de la diferenciación de células madre, se espera que el empleo de células iPS y de células madre neurales, junto con la mejora de los protocolos de obtención de neuronas dopaminérgicas y de su supervivencia, tenga un importante impacto en el desarrollo de una terapia celular que nos permita avanzar en el conocimiento y tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Agradecimientos

Quiero agradecer el trabajo de todos los miembros de mi grupo de investigación a lo largo de estos años y la colaboración de la Dra. Rosario Moratalla (Instituto Cajal, CSIC). La investigación en el laboratorio del Dr. Carlos Vicario ha sido financiada por proyectos del Plan Nacional (Dirección General de Investigación, MINECO), CIBERNED (Instituto de Salud Carlos III), Fundación `la Caixa´, Comunidad de Madrid, Programa FP7 (Unión Europea) y el CSIC.

 

 

 

[+CIENCIA]
30/07/12
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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