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Acerca del Premio Nobel de Richard Axel y Linda Buck
[A propos du Prix Nobel de Richard Axel et Linda Buck]
André Holley
Centre Européen des Sciences du Goût
Dijon

El premio Nobel en Fisiología o Medicina 2004 ha recompensado el descubrimiento de la naturaleza de los receptores del olfato. Éste es un descubrimiento de gran alcance para los investigadores de este sentido, porque permite sortear un gran obstáculo. Las investigaciones sobre el olfato tropiezan, desde hace tiempo, con la falta de conocimiento sobre los mecanismos iniciales de recepción de las moléculas odorantes. Gracias a los estudios electrofisiológicos con células olfativas, conocíamos la respuesta de éstas a los odorantes, pero lo ignorábamos todo acerca de qué sucedía en la membrana de los cilios olfativos. Al identificar los receptores olfativos como receptores con siete dominios transmembrana, acoplados a proteínas G, nuestros premiados han colmado un vacío y han abierto nuevas perspectivas. Los investigadores podían al fin explicar las sorprendentes propiedades sensoriales de las células olfativas.

Pero la identificación de los receptores tiene un alcance más general, que interesa a la biología al completo, más allá de la biología de la olfacción. Es, sobre todo, y sin duda, este aspecto del descubrimiento laureado, el que ha valido a sus autores la notoriedad que concede el premio. Se trata de que los receptores son en verdad excepcionales. Su número es muy elevado. Más de mil, mientras que hay tan sólo algunas unidades receptoras en la retina. Esta particularidad hace de ellos la mayor familia de proteínas conocida en los seres vivos. Y para fabricar este millar de proteínas, el organismo utiliza otros tantos genes: la mayor familia de genes en todo el genoma. ¡Algo así como un 3% de todos los genes! La noticia causó una gran sensación y atrajo hacia este campo de investigación a numerosos equipos de biología molecular que no tenían un interés particular por la olfacción, pero que les apasionaba el nuevo modelo de genética molecular que habían descubierto Axel y Buck.

Mucha audacia e ingenio se hallaban tras la concepción de los sofisticados experimentos que condujeron a la publicación de 19911. Lo ingenioso de este trabajo fue no partir de las proteínas receptoras, sino de los genes que controlan su síntesis. A partir del conocimiento de los RNA mensajeros presentes en el epitelio olfativo, más fáciles de analizar con las técnicas disponibles que las proteínas, los autores obtuvieron las secuencias de DNA de los genes. Su conocimiento permitió a continuación deducir la secuencia de las proteínas.

Es preciso destacar que prácticamente todo lo que se conoce hoy en día sobre los receptores olfativos procede, de forma indirecta, y deriva, del conocimiento de sus genes. Comprendemos, en principio, por qué son relativamente selectivos: los aminoácidos constituyentes de las proteínas están dispuestos de una forma que difiere de una proteína a otra. Sobre la totalidad de los receptores, una molécula odorante identificará aquellos que posean la organización favorable a su enlace físico sobre determinados sitios. Pero, en la práctica, nadie puede decir a qué moléculas es sensible un receptor en concreto, y en absoluto de forma exhaustiva. La razón es que, con los receptores olfativos, resulta muy difícil aplicar los métodos de ingeniería genética (expresión de genes por transfección en células heterólogas) que se utilizan con éxito en otros casos. Este proceso consiste en inducir la producción de un determinado receptor conocido en células no olfativas, insertando su gen en dichas células. A continuación, se estimula sistemáticamente las células que expresan el receptor por medio del mayor número posible de ligandos, y se observan las respuestas generadas. Se obtiene así, en teoría, el espectro de sensibilidad del receptor. Lamentablemente, este procedimiento no funciona con los receptores olfativos, y no ha permitido aún llegar muy lejos en el análisis de las relaciones entre estructura y actividad. Se cree que es la inserción de las proteínas en la membrana de las células en las que se expresa el receptor la que es defectuosa. Y son otros métodos que no permiten una amplia exploración los que han aportado algunos de los datos actualmente disponibles. Debemos uno de ellos al equipo de Linda Buck.

Los trabajos de Buck y Axel, a pesar de ser muy valiosos, no han revolucionado nuestras ideas sobre el funcionamiento de los receptores olfativos en tanto que sitios de interacción molecular. Se había ya discutido y revisado el modelo llave-cerradura. En efecto, si se entiende éste como un modelo de compatibilidad puramente morfológica entre la molécula odorante y su receptor, el modelo adolece de considerar tan sólo uno de los aspectos de la realidad. Pero es preciso también considerar la configuración tridimensional de las relaciones de baja energía entre el ligando (odorante) y su receptor. La forma de la molécula y su disposición espacial pueden desempeñar un papel considerable si tenemos en cuenta que determinados grupos químicos constituyen obstáculos mecánicos al acceso del odorante a dichas configuraciones tridimensionales. Estos puntos de vista están bastante consensuados. Es cierto que algunos investigadores (por ejemplo, Luca Turín) defienden principios de funcionamiento de los receptores olfativos que proponen las vibraciones moleculares. Se han conocido teorías de inspiración similar en el pasado, pero han caído en desuso. ¿Desempeñan realmente estas vibraciones un papel en las interacciones moleculares? ¿Por qué no? Será preciso que los físicos nos confirmen si ello es posible. Pero incluso si éste es el caso, no creo que la hipótesis vibracional sea una alternativa a las concepciones actuales, y aún menos que debilite la importancia de los descubrimientos de nuestros nuevos premios Nobel.

1 Buck, L. y Axel, R. : «A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recognition», Cell 1991; 65 (1): 175-187 (Comentario en Buck, L.B. : «The search for odorant receptors», Cell 2004; 116 (2 Suppl): S117-119).


 

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18/10/04
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