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El premio Nobel en Fisiología o Medicina 2004 ha
recompensado el descubrimiento de la naturaleza de los receptores del olfato.
Éste es un descubrimiento de gran alcance para los investigadores de este
sentido, porque permite sortear un gran obstáculo. Las investigaciones sobre el
olfato tropiezan, desde hace tiempo, con la falta de conocimiento sobre los
mecanismos iniciales de recepción de las moléculas odorantes. Gracias a los
estudios electrofisiológicos con células olfativas, conocíamos la respuesta de
éstas a los odorantes, pero lo ignorábamos todo acerca de qué sucedía en la
membrana de los cilios olfativos. Al identificar los receptores olfativos como
receptores con siete dominios transmembrana, acoplados a proteínas G, nuestros premiados
han colmado un vacío y han abierto nuevas perspectivas. Los investigadores
podían al fin explicar las sorprendentes propiedades sensoriales de las células
olfativas.
Pero la identificación de los receptores tiene un
alcance más general, que interesa a la biología al completo, más allá de la
biología de la olfacción. Es, sobre todo, y sin duda, este aspecto del
descubrimiento laureado, el que ha valido a sus autores la notoriedad que
concede el premio. Se trata de que los receptores son en verdad excepcionales.
Su número es muy elevado. Más de mil, mientras que hay tan sólo algunas
unidades receptoras en la retina. Esta particularidad hace de ellos la mayor
familia de proteínas conocida en los seres vivos. Y para fabricar este millar
de proteínas, el organismo utiliza otros tantos genes: la mayor familia de
genes en todo el genoma. ¡Algo así como un 3% de todos los genes! La noticia
causó una gran sensación y atrajo hacia este campo de investigación a numerosos
equipos de biología molecular que no tenían un interés particular por la
olfacción, pero que les apasionaba el nuevo modelo de genética molecular que habían
descubierto Axel y Buck.
Mucha audacia e ingenio
se hallaban tras la concepción de los sofisticados experimentos que condujeron
a la publicación de 19911. Lo ingenioso de este trabajo fue no
partir de las proteínas receptoras, sino de los genes que controlan su
síntesis. A partir del conocimiento de los RNA mensajeros presentes en el
epitelio olfativo, más fáciles de analizar con las técnicas disponibles que las
proteínas, los autores obtuvieron las secuencias de DNA de los genes. Su
conocimiento permitió a continuación deducir la secuencia de las proteínas.
Es preciso destacar que
prácticamente todo lo que se conoce hoy en día sobre los receptores olfativos
procede, de forma indirecta, y deriva, del conocimiento de sus genes.
Comprendemos, en principio, por qué son relativamente selectivos: los
aminoácidos constituyentes de las proteínas están dispuestos de una forma que
difiere de una proteína a otra. Sobre la totalidad de los receptores, una
molécula odorante identificará aquellos que posean la organización favorable a
su enlace físico sobre determinados sitios. Pero, en la práctica, nadie puede
decir a qué moléculas es sensible un receptor en concreto, y en absoluto de
forma exhaustiva. La razón es que, con los receptores olfativos, resulta muy
difícil aplicar los métodos de ingeniería genética (expresión de genes por
transfección en células heterólogas) que se utilizan con éxito en otros casos.
Este proceso consiste en inducir la producción de un determinado receptor
conocido en células no olfativas, insertando su gen en dichas células. A
continuación, se estimula sistemáticamente las células que expresan el receptor
por medio del mayor número posible de ligandos, y se observan las respuestas
generadas. Se obtiene así, en teoría, el espectro de sensibilidad del receptor.
Lamentablemente, este procedimiento no funciona con los receptores olfativos, y
no ha permitido aún llegar muy lejos en el análisis de las relaciones entre
estructura y actividad. Se cree que es la inserción de las proteínas en la
membrana de las células en las que se expresa el receptor la que es defectuosa.
Y son otros métodos que no permiten una amplia exploración los que han aportado
algunos de los datos actualmente disponibles. Debemos uno de ellos al equipo de
Linda Buck.
Los trabajos de Buck y
Axel, a pesar de ser muy valiosos, no han revolucionado nuestras ideas sobre el
funcionamiento de los receptores olfativos en tanto que sitios de interacción
molecular. Se había ya discutido y revisado el modelo llave-cerradura. En
efecto, si se entiende éste como un modelo de compatibilidad puramente
morfológica entre la molécula odorante y su receptor, el modelo adolece de considerar tan
sólo uno de los aspectos de la realidad. Pero es preciso también considerar la
configuración tridimensional de las relaciones de baja energía entre el ligando
(odorante) y su receptor. La forma de la molécula y su disposición espacial
pueden desempeñar un papel considerable si tenemos en cuenta que determinados
grupos químicos constituyen obstáculos mecánicos al acceso del odorante a
dichas configuraciones tridimensionales. Estos puntos de vista están bastante
consensuados. Es cierto que algunos investigadores (por ejemplo, Luca Turín)
defienden principios de funcionamiento de los receptores olfativos que proponen
las vibraciones moleculares. Se han conocido teorías de inspiración similar en
el pasado, pero han caído en desuso. ¿Desempeñan realmente estas vibraciones un
papel en las interacciones moleculares? ¿Por qué no? Será preciso que los
físicos nos confirmen si ello es posible. Pero incluso si éste es el caso, no
creo que la hipótesis vibracional sea una alternativa a las concepciones
actuales, y aún menos que debilite la importancia de los descubrimientos de
nuestros nuevos premios Nobel.
1 Buck, L. y
Axel, R. : «A novel
multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor
recognition», Cell 1991; 65 (1): 175-187 (Comentario en Buck, L.B. : «The search for odorant receptors», Cell 2004; 116 (2 Suppl): S117-119).
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