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La découverte que vient de récompenser l’attribution du Prix Nobel de
Médecine est celle de la nature des récepteurs de l’odorat. Cette découverte a
une grande portée pour les chercheurs en olfaction car elle a levé un obstacle
majeur. La recherche sur l’odorat buttait depuis longtemps sur le manque de
connaissance des mécanismes initiaux de la réception des molécules odorantes.
Grâce aux travaux d’électrophysiologie réalisés sur les cellules olfactives, on
connaissait les réponses de ces cellules aux odorants mais on ignorait tout de
ce qui se passait au niveau de la membrane des cils olfactifs. En identifiant
les récepteurs olfactifs comme des récepteurs à 7 domaines transmembranaires,
couplés à des protéines G, nos lauréats ont comblé un vide et ouvert de
nouvelles perspectives. Les chercheurs pouvaient enfin expliquer les propriétés
surprenantes de la sensibilité des cellules olfactives.
Mais l’identification des récepteurs a une portée plus générale,
intéressant la biologie entière, au de-là de la biologie de l’olfaction. C’est
sans doute surtout cet aspect de la découverte qui a valu à ses auteurs la
notoriété qui est consacrée par le Prix. C’est que les récepteurs sont vraiment
exceptionnels. Leur nombre est très grand. Plus de mille, alors qu’il est de
quelques unités seulement dans la rétine. Cela fait d’eux la plus grande
famille connue de protéines dans le monde vivant. Et pour fabriquer ce millier
de protéines, l’organisme utilise autant de gènes : la plus grande famille
de gènes dans tout le génome. Quelque chose comme 3% de tous les gènes !
La nouvelle fit sensation et attira vers ce champ de recherche des équipes de
biologie moléculaire qui n’avaient pas d’intérêt particulier pour l’olfaction
mais qui étaient passionnés par le nouveau modèle de génétique moléculaire
qu’ils découvraient.
Il y avait beaucoup d’audace et d’ingéniosité
dans la conception des expériences très sophistiquées qui ont conduit à la
publication de 19911. Le coup de génie a été de ne pas partir des protéines
réceptrices mais des gènes qui contrôlent leur synthèse. De la connaissance des
ARN messagers présents dans l’épithélium olfactif, plus faciles à analyser que
les protéines elles-mêmes avec les techniques disponibles, les auteurs sont remontés
à l’ADN des gènes. La connaissance de l’ADN a permis ensuite de déduire la
séquence des protéines.
Il faut remarquer que presque tout ce que l’on
connaît aujourd’hui sur les récepteurs olfactifs a été obtenu de façon
indirecte et dérive de la connaissance de leurs gènes. On comprend, dans le
principe, pourquoi ils sont relativement sélectifs : les acides aminés
constituants des protéines sont agencés d’une façon qui diffère d’une protéine
à l’autre. Sur la totalité des récepteurs, une molécule odorante donnée
trouvera ceux qui possèdent l’arrangement favorable à sa liaison physique en
certains sites. Mais en pratique, personne ne peut dire à quelles molécules tel
récepteur est sensible et surtout pas de façon exhaustive. La raison en est que
l’on a beaucoup de difficultés à utiliser, avec les récepteurs olfactifs, la
méthode de génie génétique (l’expression par transfection dans des cellules
hétérologues) qui est appliquée avec succès dans d’autres cas. Cela consiste à
faire fabriquer par des cellules non olfactives, un récepteur particulier
connu, en insérant son gène dans cette cellule. Ensuite, on stimule
systématiquement les cellules exprimant le récepteur avec le plus grand nombre
possible de ligands et on observe les réponses. On obtient ainsi en théorie le
spectre de sensibilité du récepteur. Malheureusement, cette procédure
fonctionne mal pour les récepteurs olfactifs et n’a pas permis encore d’aller
bien loin dans l’analyse des relations structure/activité. On dit que c’est
l’insertion, dans la membrane, des protéines fabriquées qui est défectueuse. Et
ce sont d’autres méthodes ne permettant pas une très large exploration, qui ont
apporté les quelques données actuellement disponibles. On doit l’une d’elles à
l’équipe de Linda Buck.
Les travaux de Buck et Axel, si précieux
qu’ils fussent, n’ont pas révolutionné nos idées sur le fonctionnement des
récepteurs olfactifs en tant que sites d’interactions moléculaires. On avait
déjà contesté et aménagé le modèle clé-serrure. En effet, si l'on entend par modèle clé-serrure
un modèle de compatibilité purement morphologique entre la molécule d'odorant
et son récepteur, le modèle a le défaut de ne prendre en compte qu'un seul
aspect de la réalité. Il faut aussi tenir compte de la configuration tridimensionnelle
des liaisons de faible énergie entre le ligand (l'odorant) et son récepteur. La
forme de la molécule, son encombrement, peuvent jouer un rôle si certains groupements chimiques constituent des
obstacles mécaniques à l'accès de l'odorant à ces configurations
tridimensionnelles. Ces vues sont assez, pour ne pas dire très consensuelles.
Il est vrai que certains chercheurs (par ex. Turin) défendent des principes de
fonctionnement des récepteurs olfactifs qui mettent en avant les vibrations
moléculaires. On a déjà connu des théories de même inspiration dans le passé
mais elles sont tombées en désuétude. Ces vibrations ont-elles effectivement un
rôle dans le détail des interactions moléculaires? Pourquoi pas ? Il
faudra que des physiciens nous disent si c’est possible. Même si cela est, je
ne pense pas que l’hypothèse vibrationnelle, soit une alternative aux
conceptions courantes et encore moins qu’elle affaiblisse l’importance des
découvertes de nos nouveaux Prix Nobel.
1 Buck, L. et
Axel, R. : «A novel
multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor
recognition», Cell 1991; 65 (1): 175-187 (Commentaire en Buck, L.B. : «The search for odorant receptors», Cell 2004; 116 (2 Suppl): S117-119).
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